生物医药

上海交通大学揭示四氢生物蝶呤合成过程中代谢

    来源:未知
上海交通大学揭示四氢生物蝶呤合成过程中代谢酶在肿瘤发生发展中的作用机制
      2019年10月15日,上海交通大学附属上海第一人民医院的研究小组蒋玉辉教授在“分子细胞杂志”上发表了一篇题为PTPs促进LTBP 1亚硝化和促进低氧下肿瘤生长的在线文章,解释了PTPs在大肠癌早期进展中的作用。
      本研究发现,ptps蛋白在大肠癌早期的表达水平明显升高。在功能方面,PTPs缺失和酶活性突变对缺氧条件下肿瘤细胞的生长有明显的抑制作用,但外源性BH4不能有效缓解PTPs缺失对细胞的影响。提示ptps除了参与bh4的产生外,还参与了细胞的生长调控。分子机制研究表明,ampk在低氧条件下介导ptps-thr58的磷酸化,促进ptps与ltbp1的结合,ptps与ltbp1的相互作用进一步促进inos与ltbp1的结合。在iNOS-PTPs-LTBP 1复合物中,由PTPs介导的BH4的产生促进iNOS的活化,即NO的产生,从而有效地促进LTBP1-S-亚硝基的硝化,并导致相关蛋白酶体介导的LTBP 1蛋白的降解。tgf-β的分泌是ltbp1的主要生物学功能。因此,ptps/iNOS介导的LTBP 1下调可最终抑制转化生长因子-β的分泌,抑制转化生长因子-β诱导的细胞生长,从而维持肿瘤细胞在缺氧条件下的生长。
      以往的研究表明,大肠癌的发生发展伴随着tgf-β信号通路的抑制,如tgf-βri/tgf-βrii和smad4功能的丧失。然而,转化生长因子-β分泌功能常存在于失去转化生长因子-β反应能力的肿瘤细胞中。考虑到肿瘤的异质性,具有tgf-β分泌功能的肿瘤细胞将在微环境中影响具有完整tgf-β信号通路的肿瘤细胞以及基质细胞和免疫细胞的功能。因此,PTPs抑制转化生长因子-β分泌的作用也反映了抑制转化生长因子-β信号通路对大肠癌整体发展的必要性。
      代谢产物可以直接参与大分子修饰的化学反应,越来越多的证据表明代谢酶的不同状态可以灵活调节代谢物的有效性。本研究发现了LTBP1-TGF-β信号通过BH4生物合成途径调控的潜在分子机制,并强调了PTPs在肿瘤生长中的特殊作用。ptps如何调节ltbp1的稳定性,揭示了一种新的机制,即在环境刺激下,bh4生物合成相关代谢酶在非代谢性病理生理中发挥着独特的作用。这项研究将为制定新的癌症治疗策略提供有价值的理论依据。
      据悉,上海交通大学医学院癌基因及相关基因国家重点实验室上海市第一人民医院教授蒋玉辉、复旦大学附属中山医院博士陈涛是本文的合著者。副研究员赵勤博士是本文的第一作者。这项研究得到了华东师范大学廖鲁健教授和李大理教授的支持。

研究背景
      由GT P环化水解酶(GT P环水解酶I),6-丙酮酸四氢生物蝶呤合成酶(6-吡咯四氢蝶呤合成酶,PTPS)和甲氨蝶呤还原酶(sepiapterin还原酶)负责四氢生物蝶呤(tetrahydrophotterin,bh4)的从头合成..bh4合成不足往往伴随着这些酶的功能异常。Bh4可作为一氧化氮合酶(NOS)激活的辅酶因子。nos包括nnos、inos和enos三种同工酶,它们能催化L-精氨酸生成L-瓜氨酸和no。除作为神经递质外,一氧化氮还通过介导蛋白质S-硝基化(S-硝基化)参与调节细胞信号通路。蛋白质s-亚硝化反应在蛋白质稳定性、活性和蛋白质-蛋白质相互作用等方面都会影响蛋白质的状态。以往关于BH4合成代谢途径在肿瘤发生发展中的作用及相关机制的报道较少。

关于四氢生物蝶呤
      四氢生物蝶呤缺乏症是一种常染色体遗传病,是5000-6000人中罕见的疾病之一。通过筛查新生儿和检测高苯丙氨酸血症(hpa)可进一步确诊。BH4缺乏主要引起人类神经系统损伤,导致智力低下、癫痫等症状。
 

相关新闻